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Science:鉴定出有害藻花产生强效神经毒素软骨藻酸的基因簇

doi:10.1126/science.aau0382; doi:10.1126/science.aau9067

在一项新的持续了5年的研究中,来自美国加州大学圣地亚哥分校、克雷格文特尔研究所(J. Craig Venter Institute, JCVI)、莫斯兰丁海洋实验室、南加州大学、加拿大达尔豪斯大学和捷克南波西米亚大学的研究人员发现了产生软骨藻酸(domoic acid)的遗传基础 ,其中软骨藻酸是一种由有害藻类大量繁殖产生的强效神经毒素。

相关研究结果发表在2018年9月28日的Science期刊上,论文标题为“Biosynthesis of the neurotoxin domoic acid in a bloom-forming diatom”。

有害的藻类大量繁殖(algal bloom, 也称有害藻类水华,有害藻华)会对世界各地的沿海地区造成重大的经济和环境破坏。

这些藻华偶尔产生的毒素能够让海洋哺乳动物患病,并且当这些毒素在海鲜中聚集时会危机人体健康。接触高剂量的软骨藻酸---由一种属于拟菱 形藻(Pseudo-nitzschia)的硅藻类浮游植物产生---可导致记忆丧失性贝类中毒,这是一种以癫痫发作和短期记忆丧失为特征的潜在致命性疾病。 

在这项新的研究中,这些研究人员鉴定出海洋浮游植物拟菱形藻中的与软骨藻酸产生相关的一个基因簇。

在Allen实验室开展研究工作的JCVI研究人员从这种微藻中提取出RNA转录本并进行测序,这种方法能够测量有活性的基因。

随后对由RNA转录物编码的遗传序列的分析鉴定出据推测产生这种毒素的基因。在Moore实验室中开展的体外生物化学实验随后确定了一系列产生这 种毒素核心结构的酶。

论文共同第一作者、克里普斯海洋学研究所海洋生物技术与生物医学中心博士后研究员Shaun McKinnie说,“合成软骨藻酸的一些生物合成酶在遗传水平和生化水平上是独一无二的。

鉴于我们能够将这些诊断性的化学转换与它们的酶和基因相关联在一起,我们希望科学 家们能够开始预测有害藻华中的软骨藻酸毒性潜力,从而作为当前的监测方法的补充。”

Science:鉴定出一种导致休眠的癌细胞重新唤醒和转移的新途径

doi:10.1126/science.aao4227; doi:10.1126/science.aav0191

在一项新的研究中,来自美国冷泉港实验室(CSHL)的研究人员确定了缓解中的癌症反弹回来的途径之一。这些知识促进了一种旨在阻止癌症复发和转移的新型治疗理念。

即使在成功的癌症治疗之后,之前从原始肿瘤中脱离下来的休眠的非分裂癌细胞可能仍然存在于身 体的其他地方。

如果被唤醒,这些癌细胞能够增殖并生长成转移性肿瘤。这些研究肺转移的研究人员如今鉴定出伴随着炎症的能够唤醒休眠的癌细胞的信号。

相关研究结果发表在2018年9月28日的Science期刊上,论文标题为“Neutrophil extracellular traps produced during inflammation awaken dormant cancer cells in mice”。

炎症是否能够直接导致癌症复发,如果确实如此的话,人们仍然不清楚它是如何导致的。在这项新的研究中,这些研究人员证实持续的肺部炎症,包括由烟草烟雾暴露引起的炎症,能够唤醒已扩散到肺部的休眠的乳腺癌细胞和前列腺癌细胞并让它们开始发生分裂。

这些癌细胞如今能够在肺部中形成转移性肿瘤。对大多数常见的癌症而言,肿瘤转移导致大部分的癌症死亡病例。

冷泉港实验室副教授Mikala Egeblad及其团队证实通过将小鼠暴露于烟草烟雾中或一种被称为内毒素的细菌成分引起的持续性肺部炎症诱发常见的被称作中性粒细胞的白细胞以一种特殊的方式唤醒附近的休眠的癌细胞。

我们通常依靠杀死细菌和酵母等入侵者的中性粒细胞有几种方法来消灭这些入侵者。一种方法是将它们的DNA排出细胞膜外面的空间。

这种被排出的DNA装饰着毒性的酶,并形成一种薄薄的被称作中性粒细胞胞外陷阱(neutrophil extracellular trap, NET)的网状陷阱 ,从而能够杀死病原体。

这项新的研究表明持续性的肺部炎症导致休眠的癌细胞周围的区域形成NET。NET中的两种酶---中性粒细胞弹性蛋白酶(neutrophil elastase, NE)和基质金属蛋白酶9(matrix metalloproteinase 9, MMP9)---与组织中的一种被称为层粘连蛋白(laminin)的蛋白相互 作用。

先是NE,随后是MMP9依次地切割层粘连蛋白。这改变了这种蛋白的形状,从而暴露出一种被称为表位(epitope)的新表面。

当被附近的休眠的癌细胞识别时,这种表位触发唤醒这些癌细胞的信号产生。Egeblad说,“这些休眠的癌细胞识别层粘连蛋白的新形状,它们说,'我们应当再次开始生长'。”

Egeblad团队构建出一种抗体来阻断这种在层粘连蛋白上暴露出来的表位。在小鼠中,这阻止了附近的休眠癌细胞重新唤醒。

已开始优化这种抗体并将它与其他的干扰NET的方法进行比较。他们希望最终在人体中开展临床试验。

Science:参与人细胞中基因调节的DNA甲基化也可是数字化的和随机的

doi:10.1126/science.aar3146

我们体内的每个细胞都有相同的基因组(genome),并且有潜力变成任何类型的细胞。在发育期间,表观基因组(epigenome)介导让细胞成为皮肤细胞或神经元的过程。

如果基因组是计算机硬件的话,那么表观基因组就是将某些基因开启而让其他基因关闭来让细胞成为 皮肤细胞或者开启或关闭其他基因来让细胞成为神经元的软件。

表观基因组在很大程度上被编码为一组细胞类型特异性的被称作DNA甲基化的DNA化学修饰。

在一项新的研究中,来自美国国家卫生研究院路线图表观基因组学项目(National Institutes of Health Roadmap Epigenomics Project)的研究人员发现参与基因调节的DNA甲 基化在很大程度上是数字化的和随机的,而且每个细胞中的母本和父本基因拷贝在某个时间段内是开启或关闭的。

相关研究结果于2018年8月23日在线发表在Science期刊上,论文标题为“Allele-specific epigenome maps reveal sequence-dependent stochastic switching at regulatory loci”。

论文通信作者、美国贝勒医学院计算与综合生物医学研究中心联合主任Aleksandar Milosavljevic博士说,“我们想要更好地理解一种被称作序列依赖性等位基因特异性甲基化(sequence-dependent, allele-specific methylation, SD-ASM)的细胞基因调节机制。

我们 使用了一种被称作全基因组亚硫酸氢盐测序(whole-genome bisulfite sequencing, WGBS)的方法,它允许我们在多种人类细胞类型中在单分子分辨率下观察基因调节。

我们能够确定在单个细胞的父本和母本染色体中的同一基因的表观基因组差异。我们能够观察到之前 无法观察到的东西。” 利用这种高分辨率方法,Milosavljevic及其同事们发现SD-ASM介导的基因调节以类似于家用恒温器的方式发挥作用,但是也具有独特的特征。恒温器具有一个预先设置好的温度值(比如23.3摄氏度),在这个温度下,空调机将会开启。

当温度低于这个预设值时,空调机 将会关闭。这个过程是数字化的,这意味着空调机开启或关闭,不存在中间的活动状态。这些研究人员发现,像家用恒温器一样,这种基因调节机制也是数字化的;它会在一小部分时间内开启或关闭基因,不存在中间的活动状态。

 Milosavljevic说,“我们还发现这种基因调节过程是随机的。再次以恒温器进行比较,在常规的恒温器中,当温度达到预设的23.3摄氏度时,空调机开启的概率是100%。另一方面,在随机的恒温器中,空调机开启的概率会随着温度达到23.3摄氏度时增加,但是一旦达 到23.3摄氏度,空调机开启的概率不会是100%。在23.3摄氏度时,空调机有可能不会开启,但随着温度的升高,空调机开启的概率会变得更高。”

Science:利用sci-CAR方法同时分析上千个细胞中的转录组和染色质可接近性

doi:10.1126/science.aau0730

不同细胞类型的基因组可能是相同的,但是它们的表观基因组和转录组不是相同的。

表观基因组由一组影响每个细胞的基因组发挥何种功能的标记组成,而转录组指的是在某一特定条件下,细胞内所有转录产物的集合。转录产物经翻译后会产生蛋白。 

在RNA转录过程中,细胞仅能够接近它们的染色质包装的双链基因组的某些部分。

鉴于这种接近在不同细胞类型之间存在着变化,因此染色质可接近性有助于确定多细胞生物体中多种细胞的形状、功能和多样性。 在一项新的研究中,来自美国华盛顿大学等研究机构的研究人员开发出一种同时分析数千个细胞中每个细胞的表观基因组和转录组的方法。

他们将这种方法称为sci-CAR。相关研究结果于2018年8月30日在线发表在Science期刊上,论文标题为“Joint profiling of chromatin accessibility and gene expression in thousands of single cells”。 细胞或细胞核中的核酸内含物的独特条形码被整合着到sci-CAR中。

这种对细胞进行标记和分选的方法允许这些研究人员将单个细胞中的mRNA和染色质可接近性谱相关联在一起。 

基于表观基因组和转录组之间存在的相关性,这些研究人员还了解到他们能够在距离较远的基因组调控元件和它们的靶基因之间建立关联性,以便解释各种细胞类型中基因表达的一些差异。

Science:在DNA复制期间,蛋白MCM2促进组蛋白中的表观遗传信息在两条新的DNA链中均匀分布

doi:10.1126/science.aau0294; doi:10.1126/science.aav0871

在人细胞内,我们的DNA被组蛋白包裹着。它们一起形成一种称为染色质的结构。当细胞发生分裂时,DNA和整个染色质结构都被准确地复制是至关重要的。

染色质储存着影响哪些基因表达的表观遗传信息。这就是说,我们细胞中的表观遗传信息有助于控制哪些基因“开 启”和“关闭”。

如今,在一项新的研究中,来自丹麦哥本哈根大学的研究人员开发出一种被称作SCAR-seq的新技术,这使得他们解决了储存在组蛋白中的表观遗传信息在DNA复制和细胞发生分裂时是如何传递的问题,并且成功地鉴定出一种当细胞发生分裂时负责细胞记忆传递的蛋白,即 MCM2。

相关研究结果于2018年8月16日在线发表在Science期刊上,论文标题为“MCM2 promotes symmetric inheritance of modified histones during DNA replication”。论文通信作者为哥本哈根大学的Robin Andersson和Anja Groth。

在这项新的研究中,这些研究人员研究了来自小鼠的胚胎干细胞。利用SCAR-seq,他们鉴定出蛋白MCM2负责在DNA复制期间将来自旧的DNA链的组蛋白转移到产生的两个新的DNA链上。

在DNA复制期间,经过化学修饰的组蛋白的转移是否是完全随机的是一个仍然未解决的问题。

在这项新的研究中,这些研究人员发现它不是随机的,而是一个高度控制的过程。他们证实组蛋白偏好一条DNA链,即所谓的前导链(leading strand),但是MCM2会抵消这种偏 好,并确保两条新的DNA链之间几乎是对称的,这就是基于组蛋白的信息是均匀分布的。 

当这些研究人员破坏这种机制时,所有基于组蛋白的信息都被转移到一条DNA链(即前导链),而不是另一条链,即后随链(lagging strand)。这意味着MCM2的这种功能对两条新的DNA链接受存储在组蛋白中的相同信息是所必需的。

6.Science:评估多氯联苯对虎鲸种群的不利影响

doi:10.1126/science.aat1953

在被认为具有高毒性和致癌性之前,多氯联苯(polychlorinated biphenyl, PCB)曾被广泛使用。 它们的生产在1978年在美国被禁止,不过它们仍然在全球生产并且在环境中持续存在。 

诸如PCB之类的持续存在的有机化合物所产生的影响会在营养水平(trophic level)上放大,因此顶级捕食者特别容易受到它们的不良影响。Desforges等人研究了PCB对最大的海洋捕食者之一---虎鲸---的持续影响。

利用全球可获得的数据,这些作者发现了虎鲸组织中存在着高浓度的PCB。这可能导致虎鲸种群数量下降,特别是那些以高营养水平进食并且最接近工业化地区的虎鲸种群。

Science:轴向Hox基因控制海葵中的组织分割和形体发育模式

doi:10.1126/science.aar8384; doi:10.1126/science.aav0692

Hox基因编码保守的转录因子,这些转录因子在控制多种两侧对称动物(bilaterian animal)的前后身体模式中的作用最为人所知。He等人组合使用CRISPR诱变和基于短发夹RNA的基因敲降(gene knockdown)来研究刺胞动物海葵(Nematostella vectensis)中的Hox基因功能。

4个含有同源异型盒(homeobox)的基因构成一种分子网络,用于协调地控制径向内胚层节段的形态发生和触须的发育模式。因此,一种古老的Hox代码可能经进化后调节这种两侧对称刺胞动物(bilaterian-cnidarian)的共同祖先中的组织分割和形体发育模式。

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